Swine Expert Update

Swine Expert Update: Virale mutaties-recombinaties; gevolgen voor de praktijk

Door Martijn Steenaert, varkensdierenarts bij Boehringer Ingelheim

 

De mogelijkheden die laboratoriumonderzoeken geven worden steeds uitgebreider. Een gevolg van meer en beter zoeken is dat je meer vindt. Bijvoorbeeld dat de genetische variatie van pathogenen veel groter is dan voorheen werd aangenomen. Vooral virussen lijken gevoelig voor veranderingen in het genoom, dat geldt voor zowel de DNA- als de RNA-virussen. Deze veranderingen kunnen het gevolg zijn van zowel mutaties als van recombinaties: 1

2022_01_19-BI_Tabel1

Tabel 1: Verschillen tussen mutaties en recombinaties 1

 

 

Op de verschillende manieren waarop mutaties en recombinaties kunnen plaatsvinden wordt in dit artikel niet dieper ingegaan. RNA-virussen zijn gevoeliger voor genetische veranderingen dan DNA-virussen wat voornamelijk wordt toegeschreven aan het ontbreken van foutcontrole en reparatiemechanismen tijdens de replicatie van RNA-virussen. 2

In het kader van de mogelijke gevolgen voor de praktijk wordt per besproken virus kort ingaan op de drijfveren achter genetische verandering. De volgende bij de varkens veel komende virussen komen aan de orde: Influenza A, PRRSv, PCV (Circo) en PPV (Parvo).

Influenza A

Influenza A kent vele namen en afkortingen zoals griep, IAV, swIAV en SIV. IAV is een RNA-virus met een envelop.3 IAV is vrijwel constant onderhevig aan antigene drift (mutatie) en regelmatig komt antigene shift (recombinatie) voor. 4 Recombinaties, bij IAV in de vorm van ‘reassortments’, hebben in de afgelopen 150 jaar bij mensen tot 5 pandemieën geleid waarvan de Spaanse griep met een geschatte 17-100 miljoen doden op een toenmalige wereldbevolking van 1,8 miljard het meest tot de verbeelding spreekt. 

2022_01_19_BI_Tabel2 (002)Tabel 2: Human Flu Pandemics 6

 

Ter vergelijking: de huidige SARS-Cov-2 pandemie heeft tot nu toe 5,3 miljoen slachtoffers geëist op een wereldbevolking van 7,9 miljard mensen met een sterftecijfer van geïnfecteerden (case fatality rate) wereldwijd gemiddeld van 2%.7

Recent onderzoek bij 11 gesloten varkensbedrijven in Denemarken toonde aan dat de mate van IAV-infecties bij de dieren tussen de bedrijven varieerde van 6% tot 41% (over alle leeftijdsgroepen) en dat IAV gedurende het hele jaar werd gevonden. Ruim 80% van alle positieve monsters (PCR speekselonderzoek) betroffen biggen kort voor en na spenen.8 Veelgehoorde waarnemingen van dierenartsen uit Nederland bevestigen dat beeld.

De aanpak van IAV onder varkens kent nog meer uitdagingen:     

  • Het varken vormt een IAV ‘mixing vessel’ omdat varkens gevoelig zijn voor zowel aviaire als zoogdier IAV en het reproductiegetal bij niet gevaccineerde dieren is hoog (R0=10,66). 9
  • Bescherming vanuit de biest vormt een extra uitdaging omdat de biestantistoffen onvolledige bescherming bieden waardoor:
    1) de humorale immuunrespons onvolledig is met
    2) nog steeds een R0 van ruim boven 1, plus
    3) kans op herinfecties op iets latere leeftijd in combinatie met
    4) een verlengde periode van virusuitscheiding.
    Bovendien is er bij IAV sowieso een gebrekkige kruisbescherming tegen heterologe infecties en is er vaak sprake van gelijktijdige circulatie van verschillende IAV-stammen op een bedrijf. 10

220119.Figure 1 IAV (flu) epidemiology patterns in pigs

Ook vanuit vaccinatie is alleen gedeeltelijke heterologe bescherming te verwachten.11 De keuze onder de in Nederland geregistreerde IAV-vaccins is minimaal en beperkt zich tot een geïnactiveerd trivalent H3N2-H1N1-H1N2 vaccin en een geïnactiveerd monovalent H1N1 vaccin (welke is gebaseerd op een humane griepstam).12 In tegenstelling tot de situatie bij de jaarlijkse griepprik voor mensen is het voor varkens niet mogelijk om actueel circulerende virusvarianten in een geregistreerd vaccin te krijgen. Door middel van zeugenvaccinatie is het mogelijk om iets van klinische bescherming te bieden tegen de gevolgen van infectie en via de biest tijdelijk ook bij de nakomelingen, maar vaccinatie stopt de spreiding niet.13

De gevolgen voor de praktijk zijn dan ook een uitdaging te noemen:

  • IAV is een zoönose, maar andersom kunnen mensen ook varkens infecteren (antroponose). Jaarlijkse griepvaccinatie van mensen die met varkens werken is daarom te overwegen.
  • Om de R-waarde onder de 1 te krijgen geldt de optelsom van:
    • Dierstromen (éénrichtingsverkeer, gescheiden diergroepen, minimaal mengen en geen biggen terugleggen, etc.).
    • Hygiëne (stalhygiëne én persoonlijke hygiëne).
      • IAV is een ‘enveloped virus’ en daardoor goed gevoelig voor reiniging en desinfectie.
    • Vaccinatie
      • Geeft in de regel gedeeltelijke klinische bescherming maar stopt de spreiding niet.
      • De oplossing zit niet in het potje maar het potje zit wel in de oplossing.
  • Aangevuld met een optimaal klimaat en aandacht voor infectiegevaar door aerosolen (denk bv aan hoge drukreiniging zonder gelijktijdige afzuiging van die ruimte).

 

Meet the Expert Podcast | IAV-S mutation risk of a persistent year-round

Influenza A-virus (IAV-S) kan het hele jaar door constant voorkomen binnen een varkensstapel, waarschuwt Dr. Pia Ryt-Hansen uit Denemarken. Deze persistentie biedt een ideale omgeving voor het virus om te veranderen. Er zou een bijzonder risico ontstaan als bezoekers of personeel van de boerderij seizoensgebonden stammen van het humaan influenzavirus zouden introduceren. Luister naar deze podcast op spotify:

Luister de podcast 

PRRSv

Net als IAV is PRRSv een ‘enveloped’ RNA-virus.3 Tot voor ongeveer 6 jaar geleden was de algemene geldende opinie dat PRRSv vooral onderhevig is aan mutatie. “Recombinations are rare to find” aldus professor Mike Murtaugh in 2016. Op het IPRRS/ IPVS congres in 2018 werd er echter door verschillende sprekers 14,15,16 gemeld dat het met behulp van uitgebreidere sequencing duidelijk was geworden dat PRRSv recombinaties veelvuldig optreden en dat heeft gevolgen voor de praktijk. Een voorbeeld daarvan is de Hatting-Horsens casus in Denemarken 2019 waarbij de oorzaak voor een PRRSv uitbraak op enkele tientallen vermeerderingsbedrijven, die beleverd waren door één KI-station, een recombinant bleek te zijn. In eerste instantie en op basis van ORF5 sequencing werd alleen een vaccinvirus (Unistrain) gevonden. Later, na ‘whole genome sequencing’, bleek dat het verantwoordelijke PRRSv-isolaat een recombinatie was van twee vaccinvirussen (Suvaxyn PRRS MLV en Unistrain met een breekpunt op ORF3). Als verklaring voor de virulentie van deze recombinatie is geopperd dat het hier een combinatie betreft waarbij de geattenueerde delen van de beide vaccins zijn weggevallen in combinatie met een mogelijke virulentiefactor die wél in de recombinatie was meegenomen. Die aanwezige virulentiefactor zou het risico zijn van de keuze voor een ‘hot strain’ als basis voor een levend vaccin.17

 

2022_01_19_Figuur 2-Hypothese over het ontstaan van een virulente recombinant

In retrospectief bezien zijn er veel meer gevallen van recombinaties met levende vaccinvirussen (MLVs) in Europa gerapporteerd, bijvoorbeeld: Porcilis PRRS met een veldvirus en PRRSFLEX met veldvirus16, Porcilis PRRS met Unistrain18 en Unistrain met veldvirus19. Recombinaties tussen PRRS type 1 (EU) en PRRSv type 2 (US) zijn nog nooit waargenomen hetgeen verklaard kan worden door de genetische afstand die beide tot elkaar hebben.20 Overigens zijn wetenschappers het erover eens dat het risico van recombinaties tussen de op een bedrijf aanwezige PRRS-veldvirussen vele malen groter zijn dan die met of tussen (geattenueerde) vaccinvirussen.17,21

Bovenstaande Hatting-Horsens casus is de aanleiding geweest voor de European Medicins Agency (EMA) om de regelgeving rondom de toepassing van PRSS MLVs aan te passen. Zo wordt afgeraden om verschillende PRRS MLVs tegelijkertijd op een bedrijf te gebruiken en zou, wanneer ervoor gekozen wordt om een andere MLV in te gaan zetten, een overgangsperiode ingelast moeten worden tussen de inzet van beide PRRS MLVs. 22 Deze aanpassing in de EMA-regelgeving lijkt ver weg te staan van staande Nederlandse praktijk waarbij op veel bedrijven PRRS-virus endemisch circuleert met vooral een risico op recombinaties tussen veldvirussen. Op die bedrijven is het tijdelijk niét beschermen van dieren door middel van vaccinatie onverenigbaar met de Goede Veterinaire Praktijk.

Voor de praktijk zouden we rekening moeten houden met het volgende:

  • Als het voor een bedrijf mogelijk is wordt dan PRRS-vrij (bijvoorbeeld met het programma Load – Close – Homogenize). 
  • Het risico van recombinatie tussen PRRS-veldvirussen is veel groter dan met en tussen vaccinvirussen. 
  • Het is mogelijk om de variatie in PRRS-virussen op een bedrijf terug te brengen door verdringing met vaccinvirus.
  • Om de R-waarde onder de 1 te krijgen geldt de optelsom van:
    • Dierstromen (éénrichtingsverkeer, gescheiden diergroepen, minimaal mengen en geen biggen terugleggen, etc.).
    • Hygiëne (stalhygiëne én persoonlijke hygiëne).
      • PRRSv is een ‘enveloped virus’ en daardoor goed gevoelig voor reiniging en desinfectie.
    • Vaccinatie
      • PRRS MLVs geven klinische bescherming, verminderen de uitscheiding van virus en verdringen veldvirus.
      • De oplossing zit niet in het potje maar het potje zit wel in de oplossing.

Meet the Expert Podcast | PRRS: When an virus beats the barriers

Hoe kan PRRS er soms in slagen om schijnbaar goed beschermde boerderijen binnen te dringen? Virale mutatie en de relatief langzame voltooiing van de immuunrespons van het varken bieden aanwijzingen volgens dit gesprek met dr. Enric Mateu. 

Luister de podcast

  

PCV-2

Circovirussen zijn DNA-virussen zonder envelop.3 Bij varkens zijn verschillende serotypes bekend waarvan PCV-2 aan het begin van deze eeuw tot zeer veel schade heeft geleid. PCV-2 vaccinatie is tot op de dag van vandaag zeer effectief.

De genetische variatie van PCV-2 is een gevolg van zowel mutaties als recombinaties23 hetgeen in de loop van de jaren tot de opkomst van verschillende genotypes heeft geleid. De PCV-2 problemen van rond de eeuwwisseling worden gezien in relatie met de opkomst van genotype PCV-2b naast het toen al aanwezige genotype PCV-2a. Sinds een paar jaar wordt in Europa in toenemende mate ook PCV-2d gevonden.24,25 Er zijn aanwijzingen dat PCV-2d infectie gepaard gaat een hogere ‘viral load’ met gevolgen voor de interpretatie van qPCR resultaten.26

De evolutie van PCV-2 wordt niet gezien als een gevolg van ‘immuno-escape’ bijvoorbeeld als gevolg van de veelvuldige inzet van op PCV-2a gebaseerde vaccins.27 Sterker nog: op PCV-2a gebaseerde vaccins, zoals CircoFLEX, blijken nog altijd prima effectief, ook bij PCV-2d infecties.28, 28, 29, 30 In een direct vergelijk met een PCV-2a PCV-2b chimerisch vaccin bleek CircoFLEX na een PCV-2d infectie minimaal even effectief. 31

2022_01_19_Figuur 3_genotypes in Europa

Figuur 3: PCV-2 genotypes in Europa 25

 

Recent onderzoek bij 11 gesloten varkensbedrijven in Denemarken toonde aan dat PCV-2 met toenemende prevalenties gevonden wordt vanaf een leeftijd van 5-6 weken.8

PCV-2 is veelvuldig in de omgeving aanwezig wat een verklaring kan zijn waarom het niet mogelijk lijkt te zijn om op bedrijfsniveau PCV-2 vrij te worden.32

Voor in de praktijk zijn de gevolgen te overzien:

  • Circovirussen zijn zeer resistent.
  • De huidige meest gebruikte Circo-vaccins beschermen goed tegen de meest voorkomende genotypes.
  • Deze vaccins zijn zo effectief dat in geval van Circo de oplossing blijkbaar in het potje zit.

Meet the expert podcast | PCV2: What do the different genotypes mean in the field? 

Professor Joaquim Segalés deelt zijn schat aan ervaring over de evolutie van het PCV2-virus en wat dat betekent in termen van diagnose, begrip van de evoluerende epidemiologie en de controle met behulp van vaccins. Hoe kunnen we de juiste beslissingen nemen op de boerderij?

Luister de podcast


PCV-3

Sinds een paar jaar zijn er steeds meer meldingen van aangetoonde PCV-3 infecties. De klinische relevantie ervan is onderwerp van discussie. PCV-3 wordt aangemerkt als potentieel pathogeen.33 In laboratoriumstudies is het echter niet gelukt om na een PCV-3 infectie klinische verschijnselen of om een viraemie dan wel uitscheiding op te wekken.33 PCV-3 is genetisch zeer verschillend van PCV-2 en PCV-2 vaccinatie biedt geen bescherming tegen PCV-3 infecties.34

 

Meet the expert podcast | PCV3: Emerging pathogenen or incidental finding?

In deze podcast met professor Joaquim Segalés deelt hij zijn recente ervaring met het onderzoeken van de relevantie van PCV3 en stelt de vraag: wat is de klinische en economische impact van dit opkomende virus bij zeugen en opgroeiende biggen.

Luister de podcast

 

PPV

Het Porcine Parvo Virus lijkt op PCV; een DNA-virus zonder envelop en van vergelijkbare grootte.3 Parvo is onderhevig aan mutatie 35 en de traditionele op NADL-stammen gebaseerde vaccins bieden onvoldoende bescherming tegen variaties van 27a-gelijkende stammen.36, 37, 38 PPV-27a gelijkende stammen komen in Europa frequent voor.39 Uit eigen onderzoek van 48 Nederlandse casussen van SMEDI in de periode 2019-2021 werden met behulp van nanopore sequencing (PathoSense, Gent) alleen 27a-gelijkende stammen aangetoond.

2022_01_19_Figuur 4_12 van de casussen waarbij PPV-27a werd aangetood

Figuur 4: 12 van de casussen waarbij PPV-27a werd aangetoond 2019-2021

 

 

Uit vergelijkend onderzoek naar Parvo-vaccins bleek dat een nieuw op 27a-gebaseerd vaccin (ParvoFLEX) significant beter beschermde dan enkele traditionele vaccins.40

Praktisch gezien is het nuttig te weten dat:

  • Parvo-virussen zeer resistent zijn.
  • PPV 27a-varianten in opkomst zijn waartegen de traditionele ‘NADL’ vaccins minder goede bescherming bieden.
  • Een recent ontwikkeld vaccin zeer effectief is tegen de 27a ‘escape mutants’. De oplossing zit blijkbaar in dat potje.

 

Meet the Expert podcast | Porcine Parvovirus: 20 years of change

In het zuiden van Brazilië leidt professor André Felipe Streck van het Instituut voor Biotechnologie aan de Universiteit van Caxias do Sul ons door het veranderende verhaal van het varkensparvovirus PPV. 

Luister de podcast
 


Conclusie

Genetische veranderingen bij virussen kunnen, afhankelijk van welk virus, gevolgen hebben voor de praktijk. In geval van PCV-2 en PPV zijn er goed werkende vaccins beschikbaar. Voor wat betreft PRRSv en zeker voor IAV, levert vaccineren niet meer dan een bijdrage aan de controle van het virus. De beide laatste twee virussen zijn gelukkig goed gevoelig voor reiniging, desinfectie en uitdroging. Voor vrijwel alle pathogenen geldt dat geïnfecteerde dieren zelf de grootste bron zijn van infectie waardoor het goed organiseren van dierstromen van essentieel belang is bij de controle van genoemde virussen.

Wil je meer weten? Neem dan contact op met met mij of met één van mijn collega’s. Op deze  website is nog veel meer informatie over deze onderwerpen te vinden.

Martijn Steenaert

 

Referenties

 

  1. Lakna. Difference Between Mutation and Recombination. https://pediaa.com/difference-between-mutation-and-recombination/.
  2. Duffy, S. Why are RNA virus mutation rates so damn high? Plos Biol 16, e3000003 (2018).
  3. Zimmerman, J., Karriker, L., Ramirez, A., Schwartz, K. & Stevenson, G. Diseases of Swine 10th edition. (2012).
  4. CDC. How Flu Viruses Can Change: “Drift” and “Shift.” https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/change.htm?web=1&wdLOR=c85F5871B-37F2-4EF0-96EC-2E0AE1E613B3 (2021).
  5. CDC. History of 1918 Flu Pandemic. https://www.cdc.gov/flu/pandemic-resources/1918-commemoration/1918-pandemic-history.htm (2021).
  6. Wikipedia. Influenza pandemic. https://en.wikipedia.org/wiki/Influenza_pandemic.
  7. Ritchie, H. et al. Coronavirus Pandemic (COVID-19). https://ourworldindata.org/coronavirus (2020).
  8. Soegaard, Goecke, N. B. & Larsen, H. SOS – SWINE, OBJECTIVE SURVEILLANCE - A NEW DIAGNOSTIC TOOL FOR MONITORING PATHOGENS IN PIG HERDS. in 12th EUROPEAN SYMPOSIUM OF PORCINE HEALTH MANAGEMENT PRROCEEDINGS (2021).
  9. Salvesen, H. A. & Whitelaw, C. B. A. Current and prospective control strategies of influenza A virus in swine. Porcine Heal Management 7, 23 (2021).
  10. Rose, N. VGV-symposium; Recurrent Influenza infections in pig farms and associated epidemiological characteristics. (2016).
  11. Gracia, J. C. M., Pearce, D. S., Masic, A. & Balasch, M. Influenza A Virus in Swine: Epidemiology, Challenges and Vaccination Strategies. Frontiers Vet Sci 7, 647 (2020).
  12. European Medicines Agency |. https://www.ema.europa.eu/en.
  13. Sandbulte, M. R., Spickler, A. R., Zaabel, P. K. & Roth, J. A. Optimal Use of Vaccines for Control of Influenza A Virus in Swine. Nato Adv Sci Inst Se 3, 22–73 (2015).
  14. Yang, H. Current status of PRRS in China: diversified strains of PRRSV and complicated clinical diseases. in 25TH IPVS CONGRESS PROCEEDINGS (2018).
  15. Lara-Puente, J. H. et al. PRRS virus lineages determined in Mexico with 128 sequences obtained during a 2006 – 2013 period. in 25TH VIII-1–011 (2018).
  16. Dortmans, J., Buter, R., Dijkman, R., Houben, M. & Duinhof, T. Genetic diversity of porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) isolates in the Netherlands from 2014-2016. in 25TH IPVS CONGRESS PROCEEDINGS VIII-1–014 (2018).
  17. Larsen, L. E. Safety issues of veterinary vaccines. in 12th EUROPEAN SYMPOSIUM OF PORCINE HEALTH MANAGEMENT PROCEEDINGS Keynote (2021).
  18. Eclercy, J. et al. A Field Recombinant Strain Derived from Two Type 1 Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus (PRRSV-1) Modified Live Vaccines Shows Increased Viremia and Transmission in SPF Pigs. Viruses 11, 296 (2019).
  19. Chen, N. et al. Whole genome characterization of a novel porcine reproductive and respiratory syndrome virus 1 isolate: Genetic evidence for recombination between Amervac vaccine and circulating strains in mainland China. Infect Genetics Evol 54, 308–313 (2017).
  20. Stadejek, T. PRRSV epidemiology: emergence of new virus strains. in 25TH IPVS CONGRESS PROCEEDINGS Keynote (2018).
  21. Linhares, D. personal communication. (2021).
  22. EMA. PRRS vaccines - Art 35 - Q and A_EN. Questions and answers on the review of modified live  porcine respiratory and reproductive syndrome (PRRS)  virus vaccines https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/modified-live-porcine-respiratory-reproducti-article-35-referral-questions-answers-review-modified_en.pdf (2021).
  23. Franzo, G. & Segalés, J. Porcine circovirus 2 (PCV-2) genotype update and proposal of a new genotyping methodology. Plos One 13, e0208585 (2018).
  24. Kristensen, C. S., Larsen, L. E., Albin, M. & Hjulsager, C. K. EMERGING AND IMPACT OF PORCINE CIRCOVIRUS TYPE 2D IN DENMARK. in 12th EUROPEAN SYMPOSIUM OF PORCINE HEALTH MANAGEMENT PROCEEDINGS (2021).
  25. Saporiti, V. et al. Detection and genotyping of Porcine circovirus 2 (PCV‐2) and detection of Porcine circovirus 3 (PCV‐3) in sera from fattening pigs of different European countries. Transbound Emerg Dis 67, 2521–2531 (2020).
  26. Unterweger, C. et al. RECONSIDERATION OF THE DIAGNOSTIC CRITERIA REQUIRED FOR PCV2 REPRODUCTIVE DISEASE. in 12th EUROPEAN SYMPOSIUM OF PORCINE HEALTH MANAGEMENT PROCEEDINGS VVD-OP-06 (2021).
  27. Segalés, J. Podcast: PCV2: What do the different genotypes mean in the field?
  28. Park, K. H. et al. Evaluation of a porcine circovirus type 2a (PCV2a) vaccine efficacy against experimental PCV2a, PCV2b, and PCV2d challenge. Vet Microbiol 231, 87–92 (2019).
  29. Friedrich, R. et al. Efficacy of Porcine Circovirus Type 2a and 2d Based Vaccines Following PCV2 Challenge. J. Vaccines Vaccination (2019) doi:10. 24105/2157-7560.10.402.
  30. Opriessnig, T. et al. Commercial PCV2a-based vaccines are effective in protecting naturally PCV2b-infected finisher pigs against experimental challenge with a 2012 mutant PCV2. Vaccine 32, 4342–4348 (2014).
  31. Fano, E., Jana, M., Bates, T. & Glowzenski, L. Comparison of efficacy between two PCV2 vaccines under PCV2d experimental exposure. in 52nd Annual Meeting AASV poster (2021).
  32. Lorenzo, G. L. et al. THE ROLE OF THE FARM ENVIRONMENT IN THE PERSISTENCE OF PCV2 INFECTION IN VACCINATED SWINE HERDS. in 12th EUROPEAN SYMPOSIUM OF PORCINE HEALTH MANAGEMENT PROCEEDINGS HHM-PP-54 (2021).
  33. Arruda, B. et al. PCV3-associated disease in the United States swine herd. Emerg Microbes Infec 8, 684–698 (2019).
  34. Arruda, B. PCV3 research insights and applications. (2019).
  35. Streck, A. F., Canal, C. W. & Truyen, U. Molecular epidemiology and evolution of porcine parvoviruses. Infect Genetics Evol 36, 300–306 (2015).
  36. Ren, X. et al. Phylogeny and evolution of porcine parvovirus. Virus Res 178, 392–397 (2013).
  37. Mészáros, I., Olasz, F., Cságola, A., Tijssen, P. & Zádori, Z. Biology of Porcine Parvovirus (Ungulate parvovirus 1). Viruses 9, 393 (2017).
  38. Zeeuw, E. J. L., Leinecker, N., Herwig, V., Selbitz, H.-J. & Truyen, U. Study of the virulence and cross-neutralization capability of recent porcine parvovirus field isolates and vaccine viruses in experimentally infected pregnant gilts. J Gen Virol 88, 420–427 (2007).
  39. Streck, A. F., Homeier, T., Foerster, T. & Truyen, U. Population dynamics and in vitro antibody pressure of porcine parvovirus indicate a decrease in variability. J Gen Virol 94, 2050–2055 (2013).
  40. Noguera, M. et al. Effects of three commercial vaccines against porcine parvovirus 1 in pregnant gilts. Vaccine 39, 3997–4005 (2021).

 

Ingelvac CircoFLEX® (REG NL 102672) - UDD, suspensie voor injectie voor varkens: PCV2 ORF2 eiwit, carbomeer.; Ingelvac PRRSFLEX® EU (REG NL 115061) - UDD, Lyofilisaat en suspendeervloeistof voor suspensie voor injectie voor varkens, Levend geattenueerd Porcien Reproductief en Respiratoir Syndroom Virus (PRRSV), stam 94881 (genotype 1); ReproCyc ParvoFLEX (REG NL 122784) - UDD, suspensie voor injectie voor varkens: Porcine Parvovirus stam 27a VP2 sub-unit antigeen. 
Verdere informatie zie bijsluiter of beschikbaar bij Boehringer Ingelheim Animal Health Netherlands B.V., Basisweg 10, 1043AP Amsterdam,  vetmedica.nl@boehringer-ingelheim.com ,+31(0) 20 799 69 50  © Boehringer Ingelheim Animal Health Netherlands B.V. 2022. Alle rechten voorbehouden